Une étude récemment publiée par l’équipe du Dr Olivier Bernard (Gustave Roussy), en collaboration avec des équipes américaine et française, poursuit la caractérisation de deux profils distincts de maladies dans la macroglobulinémie de Waldenström, un sous-type de lymphome touchant les lymphocytes B. Une avancée dans la compréhension de cette pathologie.
La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un sous-type rare de lymphome non hodgkinien à progression lente. La maladie, liée à la prolifération anormale de lymphocytes B au niveau de la moelle osseuse, se caractérise par une surproduction d‘anticorps monoclonaux de classe M (IgM), pouvant entraîner un épaississement du sang.
L’une des spécificités de cette pathologie est la mutation du gène MYD88, retrouvée dans plus de 90% des cas[i]. Ce gène produit une protéine impliquée dans la voie de signalisation conduisant à la production de facteurs favorisant la survie cellulaire. L’expression constitutive de cette forme mutée entraîne une augmentation des lymphocytes B anormaux, qui s’accumulent. Cette accumulation serait la première étape vers la transformation en lymphome.
Deux profils pour une même maladie
Une précédente étude[ii] de la même équipe a révélé que la méthylation de l’ADN des cellules tumorales permettait de classer les patients atteints de WM en deux sous-types distincts aux profils génomiques différents. Ces sous-types présentent des caractéristiques semblables à celles de deux populations de lymphocytes B : les cellules B mémoire ou MBC-like (Memory B Cell) pour l’un et les plasmocytes ou PC-like (plasma-cell) pour l’autre.
Un groupe de chercheurs français et américains a mené une analyse moléculaire au niveau des cellules uniques des cellules tumorales de patients atteints de MW, dans le but d’affiner la caractérisation de ces deux sous-types. Les données obtenues et récemment publiées dans la revue Blood[iii], apporte un nouvel éclairage à la compréhension de cette maladie.
Des caractéristiques moléculaires et cliniques distinctes
Les résultats indiquent que les cellules tumorales présentant un profil B mémoire sont bloquées à ce stade par une activité accrue des facteurs de transcription inhibiteurs de différentiation SPI1, SPIB et BCL11A. Les cellules tumorales avec un profil PC-like quant à elles sont capables de se différencier partiellement en plasmocyte, et montrent une activité du facteur de transcription XBP1.
L’analyse complète du génome révèle un profil hétérogène de mutations récurrentes et d’anomalies du nombre de copies de régions génomiques[iv], dont certains sont caractéristiques de sous-types spécifiques. Ainsi, la mutation CXCR4 est plus fréquemment retrouvée dans le profil MBC-like, et la perte du bras long du chromosome 6 (del(6q)) plus fréquemment dans le sous-type PC-like.
D’un point de vue clinique, des différences sont également observées. Les patients avec un profil à plasmocytes présentent des taux élevés de plaquettes et une hypertrophie des ganglions lymphatiques. Les patients présentant un profil à cellules mémoires ont un taux d’IgM plus élevé et une rate plus volumineuse.
Un modèle d’étude pour une meilleure compréhension de la pathologie
Ces observations permettent d’élaborer des hypothèses expliquant ces profils spécifiques. La propension des cellules à adopter le sous-type MBC-like serait médiée par l’acquisition d’une mutation du récepteur CXCR4 qui les bloquerait dans leur schéma de différenciation au stade de cellule mémoire. Pour le sous-type PC-like, ce serait l’acquisition d’une del(6q) qui guiderait les cellules vers un profil de cellules capables de se différentier partiellement en plasmocytes.
L’ensemble de ces données apporte une compréhension plus fine des mécanismes biologiques à l’œuvre dans la MW. Ces éléments pourraient aider les chercheurs à faire la lumière sur les processus qui sous-tendent les disparités de réponse au traitement et la progression de la maladie. L’utilisation de ces informations pourrait conduire dans le futur au développement de traitements personnalisés selon le sous-type, améliorant ainsi la prise en charge des patients.
Cette recherche a été soutenue par la Région Île-de-France (DIM ITAC), Gustave Roussy, l’INSERM, la FRM, la Fondation ARC et le programme INCa Siric.
[i] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22931316/
[ii] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32457988/
[iii] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40332467/
[iv] Type de réarrangements structurels. Il s’agit de modifications qui représentent des gains et des pertes de matériel génomique.