Charles TRUILLET
BioMaps – U1281 – CEA – Université Paris Saclay – ORSAY
Gaëtane NOCTURNE
UMR-S 1184 IMVA – Hôpital de Bicêtre – KREMLIN-BICETRE
La maladie de Sjögren (Sjo) est une maladie auto-immune caractérisée par une infiltration de lymphocytes, qui conduit à un syndrome sec. Chez 30 % des patients, elle entraîne une atteinte systémique. Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement validé pour la maladie de Sjo. Cette pathologie se caractérise par une activation chronique des lymphocytes B, qui repose sur une communication complexe entre les cellules épithéliales, en particulier celles des glandes salivaires (SGEC), et les cellules immunitaires. Il est crucial de développer des modèles précliniques de la maladie qui intègrent les cellules épithéliales et le compartiment immunitaire.
L’arrivée des organoïdes dérivés de patients, a révolutionné les modèles d’études précliniques dans le domaine du cancer. Les organoïdes modélisent les interactions entre les tissus du patient et les cellules immunitaires. Ces modèles permettent de prédire avec précision la réponse de l’organisme aux immunothérapies, notamment les effets indésirables. Ils offrent ainsi une avancée significative vers la médecine personnalisée dans le traitement du cancer.
Nos équipes travaillent au développement d’immuno-organoïdes dérivés des glandes salivaires des patients comme nouveaux modèles d’étude pour le Sjo et comme plateforme de criblage pour des thérapies potentielles. Ce projet se situe à l’interface entre l’auto-immunité et le cancer. Nous visons à optimiser les organoïdes dérivés de patients développés dans le contexte du cancer et à les appliquer au domaine de l’auto-immunité. En retour, nous utiliserons ces organoïdes pour mieux comprendre les effets secondaires liées à l’immunothérapie.
David MICHONNEAU
Service d’Hématologie – Hopital Saint Louis – PARIS
L’aplasie médullaire acquise (AAA) est caractérisée par une insuffisance médullaire secondaire à une réponse immunitaire T dirigée contre les cellules souches hématopoïétiques, et dont le traitement repose sur l’utilisation d’immunosuppresseurs ou sur l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. L’une des complications les plus sévères est l’évolution vers un syndrome myélodysplasique (SMD) ou leucémie aiguë myéloïde (LAM), qui concerne plus de 20% des patients. Dès le diagnostic, près de 30% des patients présentent déjà des mutations somatiques au sein des CSH, et le risque d’évolution clonale reste présent chez les patients traités par immunosuppresseur et en réponse complète. La fréquence anormalement élevée de ces mutations, chez des patients parfois jeunes, suggère qu’elles pourraient également jouer un rôle dans l’initiation d’une réponse immunitaire anormale contre la cellule souche hématopoïétique. L’objectif de cette étude est de caractériser les mécanismes biologiques participant à l’évolution clonale des patients AAA, et potentiellement d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Ce projet repose sur l’utilisation des échantillons de moelle des patients atteints d’AAA, au diagnostic et au cours du suivi après traitements immunosuppresseurs. Nous combinerons une cartographie complète des cellules immunitaires et de leur profil transcriptomique, avec une étude des mutations clonales des CSH et de leurs conséquences sur leur profil transcriptomique et fonctionnelles. Ce travail nous permettra de mieux comprendre la relation entre les mutations des CSH et la réponse immunitaire anormale dirigée contre ces cellules, et d’identifier les mécanismes conduisant à une hémopathie maligne.
Marianne BURBAGE
U932 Immunité et Cancer – Institut Curie -PARIS
Comprendre ce qui rend les cellules tumorales visibles par le système immunitaire est une question centrale pour améliorer les protocoles d’immunothérapie. Le système immunitaire peut reconnaître des fragments de protéines intracellulaires (appelés antigènes) exposés sur la membrane des cellules. Certaines cellules immunitaires, les lymphocytes T (LT), peuvent détecter ces motifs à la surface des cellules, et réagissent uniquement contre ceux qui sont « anormaux ».
Classiquement, les études se sont intéressées aux antigènes dérivant des mutations que les cellules cancéreuses accumulent. Mais on sait depuis peu que dans le cadre d’une tumeur, les lymphocytes T peuvent reconnaître certains antigènes dérivant de certaines régions du génome (dites « sombres ») qui ne sont pas normalement exprimées mais qui se « réveillent » pendant le processus d’oncogenèse.
Ces antigènes « sombres » représentent des cibles prometteuses, mais sont toutefois mal connus d’un point de vue immunologique. Une question essentielle pour comprendre s’ils constituent des cibles intéressantes pour l’immunothérapie est d’établir s’ils sont considérés comme appartenant au « soi » immunitaire. En effet, le système immunitaire est « éduqué » pour ne pas reconnaître les antigènes « normaux », ce qui aboutirait à une réaction auto-immune. Ce processus d’éducation a lieu dans un organe spécialisé appelé thymus. Le projet proposé ici vise à définir l’expression des antigènes « sombres » dans les cellules du thymus qui participent à l’éducation du système immunitaire. Les données générées dans ce projet constitueront une ressource utile pour toute la communauté scientifique et permettront d’affiner la sélection de cibles pour améliorer les protocoles d’immunothérapie et de vaccination anti-tumorale.
Camille BIGENWALD
Immunologie des tumeurs et immunothérapie – Gustave Roussy – VILLEJUIF
Le traitement par CAR T cells utilise des lymphocytes T génétiquement modifiés pour cibler les cellules tumorales. Il est efficace contre les lymphomes B, leucémies B et le myélome multiple résistants aux traitements plus classiques. Malgré son efficacité, près de 40% des patients présentent une toxicité hématologique retardée, persistant plus de 3 semaines après l’injection. Cette toxicité entraîne une morbidité élevée, nécessitant des transfusions et impactant la qualité de vie. Initialement attribuée aux traitements administrés précédemment aux patients, nous savons qu’elle est désormais liée à l’injection de CAR T cells. Le mécanisme de cette toxicité reste inconnu, rendant la prise en charge non standardisée et nécessitant une étude approfondie pour sa prévention et son traitement.
Patricia LEPAGE
Micalis UMR 1319 – INRAE – JOUY-EN-JOSAS
Malgré le développement d’innovations thérapeutiques cruciales en cancérologie au cours de la dernière décennie, les données relatives aux trajectoires individuelles de réponse à ces traitements restent parcellaires. La métagénomique du microbiote a mis en lumière un lien entre nos microbes, la progression du cancer et la réponse au traitement par immunothérapie(s). Bien que ces résultats aient permis d’envisager des approches empiriques modulant le microbiote intestinal afin d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie, les mécanismes sous-tendant l’impact du microbiote sur la réponse au traitement sont loin d’être résolus, notamment du fait d’une importante variabilité interindividuelle du microbiote. Cependant, les progrès liés aux technologies de culture microbienne permettent de reproduire ex vivo des microbiotes fonctionnels proches de ceux de l’homme (« avatars » de microbiote) et de recréer des conditions nutritionnelles et environnementales dans des bioréacteurs (également appelés digesteurs anaérobies ou fermentateurs), permettant un suivi longitudinal des modifications/adaptations microbiennes. L’ambition de MelanoCult est d’exploiter une nouvelle technologie de micro-fermentation (micro-bioréacteur couplé à de la microfluidique) pour développer in vitro des avatars de microbiote de patients atteints de mélanome métastatique, afin de tester et de proposer des stratégies de modulation microbienne personnalisées visant à améliorer la réponse au traitement par immunothérapie contre le cancer.
Charles TRUILLET
BioMaps – U1281 – CEA – Université Paris Saclay – ORSAY
Des thérapies ciblées, aux immunothérapies, en passant par les anticorps conjugués et les radio-immunothérapies vectorisées, les anticorps jouent un rôle essentiel dans le traitement des cancers, en prolongeant considérablement la survie des patients et en traitant des cancers agressifs. Cependant, seuls certains patients répondent aux traitements, d’où la nécessité de trouver des biomarqueurs prédictifs pour une sélection plus précise des patients et un schéma thérapeutique optimal. L’imagerie médicale immuno-TEP, basée sur le couplage d’anticorps et de radio-isotopes, présente des avancées majeures dans la prise en charge des patients. Un consortium de l’Université Paris-Saclay mène des recherches de pointe en innovation immuno-TEP. Une étape cruciale de ce projet est la caractérisation des anticorps marqués avant et après l’injection du radioligand par l’utilisation d’une HPLC multidétecteur, UV et radioactivité, au cœur de cette demande de financement.
Françoise PORTEU
INSERM U1287 – Gustave Roussy – VILLEJUIF
L’hématopoïèse est le processus physiologique qui permet la production de toutes les cellules du sang. Elle réside principalement dans la moelle osseuse et débute à partir des cellules souches hématopoïétiques multipotentes qui se différencient vers toutes les lignées hématopoïétiques. Lors de cette différenciation, les cellules sont caractérisées par un ensemble de marqueurs membranaires appelés cluster de différenciation. L’hématopoïèse peut être altérée et conduire à des hémopathies malignes de type myéloïde ou lymphoïde auxquelles s’intéressent l’INSERM U1287 et U1170. Nos objectifs sont de comprendre leur initiation, leur développement et de trouver des traitements curatifs en évaluant notamment par cytométrie multiparamétrique la distribution des progéniteurs/précurseurs de la moelle et du sang en contexte normal et pathologique avant ou après traitements couplée au cycle cellulaire, voies de signalisation activées et niveaux protéiques intracellulaires.
Marie-Laure ARCANGELI
INSERM UMR1170 – Gustave Roussy – VILLEJUIF
Le développement tumoral est un processus multi-étapes qui est influencé par la cellule dans laquelle la première mutation oncogénique a eu lieu, et par la façon dont les différentes populations de cellules tumorales vont répondre aux signaux du micro-environnement et aux stress résultants des thérapies. Les techniques récentes de manipulation du génome, de reprogrammation cellulaire (iPS) ainsi que la possibilité de faire des analyses à partir de cellules uniques facilitent l’analyse in vitro des échantillons primaires et la modélisation des processus de transformation. Ainsi, l’approche commune aux différents participants du projet est de modéliser la transformation tumorale à partir de cellules primaires, incluant des analyses ex vivo permettant de mieux analyser les étapes de l’oncogenèse et de réaliser des cribles fonctionnels de nouvelles approches thérapeutiques. Ceci nécessite l’acquisition d’un microscope performant et capable d’analyse en semi-haut débit.
Mehdi TOUAT
UMR S 1127 – Institut du Cerveau – PARIS
L’imagerie à haut débit est une technique de microscopie optique automatisée et permettant l’analyse d’images d’un grand nombre d’échantillons. Couplée à des marqueurs fluorescents, elle permet l’analyse phénotypique des cellules d’intérêt (e.g. tumorales, immunitaires) et l’évaluation de leur réponse à diverses perturbations (e.g. immunothérapie ou modification génomique) dans des modèles cellulaires 2D ou organoïdes (cultures in vitro en 3D avec architecture et fonctionnalités se rapprochant de celles des tissus dont elles dérivent). Ce projet vise à acquérir un microscope permettant d’imager en microscopie confocale à haut débit et haute résolution des cultures cellulaires 2D, des tissus et des modèles organoïdes, à l’état vivant ou fixé. Ceci permettra l’étude fine d’interactions entre cellules immunitaires et tumorales dans des modèles 3D de nouvelle génération, l’évaluation de nouvelles stratégies d’immunothérapie, et la recherche de médiateurs cellulaires ou moléculaires impliqués dans les toxicités des immunothérapies.
Samad MOHAMMADNEZHADDARYANI
INSERM U981 – Gustave Roussy – VILLEJUIF
Cette demande s’intègre dans le programme MELAVATAR qui a pour but d’optimiser la prise en charge des patients atteints de mélanome traités par immunothérapie en développant des algorithmes incluant des biomarqueurs classiques obtenus sur des échantillons tumoraux et sanguins des patients (obtenus avant et au cours du traitement) ainsi sur de nouveaux marqueurs développés dans notre laboratoire, notamment en ce qui concerne le métabolisme des cellules tumorales et immunitaires. Ces algorithmes seront développés pour répondre à 3 objectifs cliniques principaux 1) la prédiction de la réponse à la mono- immunothérapie par anti-PD1; 2) la caractérisation des patients chez qui le schéma de traitement peut être désescaladé (une injection de double immunothérapie au lieu de 4); 3) la prédiction de la survenue des effets secondaires de type auto-immuns. L’équipement demandé permettra d’optimiser l’obtention des populations cellulaires d’intérêt et d’étudier rapidement ex-vivo leur état métabolique.
Myriam MORCEL
Fédérations Hospitalo–Universitaires FHUs (DRCI) – KREMLIN-BICÊTRE
Le Workshop Women in Science–Medecine ou « WiS » (se dit « With » ou «Avec ») est un workshop organisé par les Fédérations Hospitalo–Universitaires (FHUs) qui sont les fers de lance de l’AP–HP. Sur une durée d’une ½ journée, le workshop WiS vise à inspirer les participants et à leur donner les moyens d’agir dans leur vie personnelle et professionnelle.
